Genetická podstata vzniku Waldenströmovy makroglobulinémie
Obr. 1: Soubor lidských chromozomů (dvě sady po 23 chromozomech, v tomto případě se jedná o ženu, jelikož chybí mužský pohlavní chromozom Y)
Obr. 2: Chromozomy a DNA
Obr. 3: Delece 6q (ztráta části dlouhého raménka chromozomu 6)
Obr. 4: Translokace mezi chromozomy 9 a 14
Obr. 5: Struktura genu a vznik proteinu
Obr. 6: Záměna v nukleotidu (stavební jednotce) DNA nazývaná mutace, která může způsobit změnu při vzniku proteinu
Obr. 7: Struktura proteinu skládající se z jednotlivých aminokyselin
Waldenströmova makroglobulinémie je onemocnění krevních buněk nazývaných B-lymfocyty. B-lymfocyty jsou buňky lidského organismu zodpovědné za imunitní odpověď. U WM v těchto buňkách dochází ke vzniku změn tzv. somatických změn. Pro somatické změny je typické, že vznikají v určitých buňkách popř. tkáních během života jedince a nejsou dědičné na potomstvo. Somatické změny jsou změny na úrovni genetické informace (DNA) nebo na úrovni chromozomů. V molekulách DNA (deoxyribonukleové kyseliny) se uchovává genetická informace živých organismů a díky ní dochází k přenosu dědičných znaků na potomstvo. Zároveň DNA slouží jako jakási předloha pro vznik proteinů, které jsou životně důležité stavební prvky organismů a významné látky pro funkci metabolismu. Chromozomy jsou buněčné struktury skládající se z DNA a bílkovin a jejich role je uspořádání DNA do kompaktnější struktury. Každý jedinec má ve své buňce 2 sady po 23 chromozomech, celkem tedy 46 chromozomů. Jednu sadu (tedy 23 chromozomů) zdědil od matky, druhou od otce. U WM se můžeme setkat se širokou škálou somatických změn s různou frekvencí výskytu.
Změny na úrovni chromozomů
Změny na úrovni chromozomu můžou nastat působením různých mechanismů a mohou být odlišného rozsahu. Ve své podstatě může dojít ke třem situacím, a to ztrátě části chromozomu (tzv. delece), zisku části popř. celého chromozomu (tzv. trisomie) nebo přestavby mezi jednotlivými chromozomy (tzv. translokace). Nejčastější změnou na úrovni chromozomů u WM je delece 6q (značení del (6q)) neboli ztráta dlouhého raménka na chromozomu označovaném číslem 6. Tato změna na úrovni buněk se vyskytuje až u 50 % pacientů s WM a její nález koreluje s agresivnějším průběhem nemoci, kratším přežitím, u některých jedinců koreluje také se špatnou léčebnou odpovědí. Další častou změnou je translokace chromozomu 9 a 14 (značení t(9;14)), kdy dojde k výměně části ramen mezi chromozomy 9 a 14. Přítomnost t(9;14) je potvrzena u 50 % pacientů s WM a souvisí s narušením programované buněčné smrti. Unikátním nálezem u pacientů s WM je trizomie 4 chromozomu (značení 47,XX 4+ u žen nebo 47,XY 4+ u mužů), což znamená, že se v buňce místo 2 kopií nachází 3 kopie tohoto chromozomu. Vliv zisku chromozomu 4 v buňce na léčbu, progresi nebo přežívání u pacientů s WM zatím není známý. V případě WM se můžeme setkat také s jinými typy chromozomových změn nebo přestaveb.
Změny na úrovni DNA
Změny na úrovni DNA jsou rozsahově ve srovnání se změnami chromozomovými mnohem menšího charakteru. Jedná se především o záměny jednotlivých základních jednotek tvořící DNA. Tyto základní stavební jednotky nazýváme nukleotidy a záměny jako mutace. Jednotlivé úseky DNA dělíme na oblasti, které kódují vznik proteinu, tzv. exony (tedy slouží jako předloha pro vznik), nebo nekódující, tzv. introny (mají v buňce jiné funkce, často dosud neznámé). V případě WM dojde k mutaci neboli záměně na pozici nukleotidu v kódující oblasti (v exonu), která může mít odlišný charakter; např. dojde ke vzniku pozměněného proteinu, tvorba proteinu je ukončena předčasně, a tedy vzniká krátký nefunkční (částečně funkční) protein. Úseky DNA jsou rozděleny na tzv. geny, z nichž každý odpovídá za vznik jednoho proteinu. Protein je tvořený řetězcem vzájemně propojených aminokyselin. U WM je nejčastěji nacházena záměna v genu s názvem MYD88. Gen MYD88 slouží jako předloha pro vznik bílkoviny, která hraje důležitou roli při zprostředkování imunitní odpovědi. V genu MYD88 u WM sledujeme přítomnost jedné konkrétní mutace L265P (tzn. záměna aminokyseliny leucinu L na pozici 265 v aminokyselinovém řetězci proteinu za aminokyselinu prolin P). Přítomnost mutace v genu MYD88 byla potvrzena u 90 % pacientů s WM, je diagnostickým faktorem a souvisí s horší prognózu nemoci. Dalším důležitým genem hrajícím roli při vzniku WM je gen CXCR4. Tento gen kóduje protein, který se podílí na funkci buněčného receptoru. Buněčné receptory jsou struktury na povrchu buňky sloužící jako příjemci signálů z okolního prostředí a ostatních buněk a zprostředkovávají přenos těchto signálů dovnitř buňky; díky nim je buňce umožněno adekvátní fungování. Receptor CXCR4 plní v buňce více funkcí např. spojených s přežíváním buňky, dělení a vývojem buňky. Mutace v genu CXCR4 byla potvrzena u 30 % pacientů s WM, zároveň bylo popsáno 40 mutací (záměn) v tomto genu pojících se s vznikem WM. Mutace v genu CXCR4 jsou spojovány s horší léčebnou odpovědí.
Zdroje obrázků:
Obr. 1: http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/46xx.html ZWK99004.key
Obr. 2: http://www.eurogentest.org/index.php?id=503
Obr. 3: http://atlasgeneticsoncology.org/Anomalies/del6qID1148.html
Obr. 4: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/balancedtranslocation
Obr. 5: http://www.makgene.com/index.cfm?fa=content.display&content_id=24
Obr. 6: Illustration used with permission from Aetna InteliHealth. Medical content reviewed by the Faculty of Harvard Medical School. Copyright 1996-2014.
Obr. 7: http://pixshark.com/primary-protein-structure.htm